胃肠道间质瘤（GISTs）是胃肠道肿瘤的罕见亚型，约 85% 的病例具有KIT基因或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因的遗传改变。相比之下，琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤（SDH缺陷型GIST）仅占病例的 5-10%。SDH缺陷型GIST是一种罕见的胃肠道肿瘤，主要影响年轻人和女性。其典型表现为多灶性病变，有侵犯淋巴结的倾向，病程惰性，对伊马替尼反应差；舒尼替尼和瑞戈非尼可能对其有效。对于可切除病变的患者，手术干预仍是治疗的基石。一名 26 岁男性患者因黑便症状入院。后续诊断评估发现存在多发胃肿瘤。他因多发胃肿瘤接受了腹腔镜远端胃切除术，术后病理符合SDH缺陷型GIST。KIT、PDGFRA、KRAS、NRAS、BRAF、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和NF1基因检测未发现突变。患者仍在随访中，术后 6 个月未发现复发迹象。尽管SDH缺陷型GIST通常表现为惰性生物学行为，但偶尔会出现如本例所示的胃肠道出血等具有临床意义的表现。该患者术后出血症状的缓解证明了手术干预的治疗效果。本病例强调了及时手术管理的重要性，同时也突出了提高诊断精度和优化治疗方案的必要性。本报告为SDH缺陷型GIST的预后评估和临床决策提供了有价值的临床见解广西股票配资，同时也为未来新型靶向治疗的研究提供了参考。
背 景
胃肠道间质瘤（GISTs）是胃肠道内最常见的间叶源性肿瘤，起源于Cajal间质细胞。这类肿瘤通常位于胃（60–65%）和小肠（20–35%），极少发生在食管、结肠和直肠。晚期GISTs可发生转移，肝脏是最常见的转移部位（50–65%），其次是腹膜（20–43%）。转移至淋巴结、骨骼和肺部相对少见，而转移至其他解剖部位则极为罕见。大多数GISTs由KIT或PDGFRA基因突变驱动，且已证实这类患者对伊马替尼治疗的反应性更高。然而，约 85% 的儿童GISTs和 10–15% 的成人GISTs缺乏这些基因突变，被归类为野生型GISTs，可进一步分为SDH缺陷型GISTs和SDH功能正常型GISTs。由于任何SDH亚基（SDHA/B/C/D）表达缺失都会导致SDHB表达缺失，因此SDHB免疫组化是识别SDH缺陷型GISTs的重要诊断工具。GISTs的临床表现通常不特异，最常见症状为胃肠道出血，其次是贫血、腹痛、体重减轻和腹部肿块。手术切除仍是GISTs的首选治疗方法，尤其是在肿瘤可切除的情况下。对于无法完全切除的较大肿瘤或转移性疾病病例，可在术前进行靶向治疗。然而，野生型GISTs缺乏酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的特异性结合位点，导致当前靶向治疗对这类患者的疗效不佳。
展开剩余79%病 例
患者男，26 岁，因黑便症状入住胃肠外科。体格检查显示腹部平坦，无压痛，无反跳痛及可触及肿块，肠鸣音轻度活跃（每分钟 6 次）。患者无慢性病史、手术史及遗传性疾病家族史，但有吸烟史。实验室检查提示轻度贫血（血红蛋白 94 g/L），大便潜血试验阳性，肿瘤标志物（CEA、AFP、TAA-50、CA125、CA15-3、CA19-9）均在正常范围内。腹部CT扫描显示胃体及胃窦部多发圆形肿块（图1）。胃镜检查提示胃内多发病变伴出血（图2、3）。胃肠内镜及超声内镜为消化道出血原因提供了直观证据。经患者同意后行手术治疗。术中见胃窦及胃体多发结节，质地坚硬，未穿透浆膜层，未侵犯周围组织或器官，胃周可见多发肿大淋巴结。行腹腔镜远端胃切除术（Billroth II式+Braun吻合术），切除远端胃三分之二，结扎胃左动脉、胃右动脉及胃网膜左、右动静脉。病理检查证实胃窦及胃体存在胃肠道间质瘤（GISTs），为梭形细胞型，SDH缺陷型（图4、5）。下一代测序（NGS）基因检测显示KIT、PDGFRA、KRAS、NRAS、BRAF、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD及NF1基因均无突变。患者于术后第 1 天（POD1）开始流质饮食，逐渐过渡至半流质饮食。术后第 4 天（POD4）行消化道造影检查显示吻合口完整，无造影剂渗漏迹象，未记录到术后并发症。患者于术后第 6 天（POD6）出院，未接受辅助化疗。术后 1、3、6 个月的系列随访评估未发现肿瘤复发迹象。
▲图1 影像学检查
▲图2 消化内镜和内镜超声（EUS）影像
▲图3 胃窦肿瘤（圆圈）（内镜超声弹性成像）
▲图4 病理结果
▲图5 病理结果
讨 论
SDH又称线粒体复合物II，是一种位于线粒体内膜的酶，参与三羧酸循环和氧化磷酸化。它由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD组成。SDHA催化琥珀酸转化，SDHB传递电子，而SDHC/SDHD锚定该复合物。SDH缺陷会使酶不稳定，降低其活性，可通过SDHB染色缺失检测到，这使其成为诊断SDH缺陷型GISTs的关键工具。这些肿瘤源于SDHx基因突变（主要是SDHA）或SDHC启动子高甲基化，尽管有些肿瘤无突变。SDH缺陷型GISTs会积累琥珀酸，抑制脯氨酸羟化酶（PHD），稳定缺氧诱导因子1（HIF1），上调血管内皮生长因子（VEGF）/胰岛素样生长因子1（IGF1），促进血管生成和增殖，进而导致转移，尤其是淋巴结转移。琥珀酸还会上调ZNF148，增强肿瘤侵袭。
GISTs主要发生在胃（约 60%）和小肠（约 30%），但也可发生在其他部位。症状通常是非特异性的，包括出血、贫血、疼痛或偶然发现。SDH缺陷型GISTs主要位于胃，影响年轻患者，常累及淋巴结，病程呈惰性。本文报告一例胃内病变、多灶性且胃周淋巴结肿大的男性患者。这些特征强烈提示SDH缺陷型GIST，术后免疫组化进一步证实了这一诊断。值得注意的是，下一代测序（NGS）未检测到SDH亚基的任何突变。SDH缺陷型GISTs可为散发性或综合征性，如卡尼三联征或卡尼-斯特拉塔基斯综合征（CSS）。1977 年，J. Aidan Carney博士发现GISTs、副神经节瘤（PGLs，起源于交感和副交感副神经节的肿瘤）与肺软骨瘤之间存在关联，后来被称为卡尼三联征。随着时间推移，肾上腺皮质腺瘤和食管平滑肌瘤也被纳入该三联征（卡尼三联征是一种多发性内分泌肿瘤，尽管它描述了超过3种病变，但由于过去的惯用名以及在《麦库西克人类孟德尔遗传》中被称为卡尼三联征，因此仍使用该命名法）。CSS是一种常染色体显性综合征，涉及GISTs和嗜铬细胞瘤，与SDHB、SDHC、SDHD和SDHA基因突变相关。因此，全面的诊断评估对于确保准确诊断和指导临床管理至关重要。
对于SDH缺陷型GISTs的治疗，原发肿瘤的完整手术切除仍是主要治疗方法。虽然R1切除（镜下残留肿瘤）对GISTs的复发风险或总生存期无显著影响，但主要目标是实现R0切除（无残留肿瘤）。手术中避免肿瘤破裂至关重要，因为这是复发和无病生存期缩短的重要风险因素。尽管常规淋巴结清扫并非强制要求，但SDH缺陷型GISTs中淋巴结转移较为常见。本例中，我们对肿大的胃周淋巴结进行了清扫，术后病理显示淋巴结阳性率为 50%（8 个淋巴结中 4 个阳性）。这一发现支持在此类病例中进行淋巴结切除的必要性。Boikos等人报道，高达 65% 的SDH突变型GISTs存在结节性病变，进一步证明了对这些患者切除肿大淋巴结的合理性。然而，由于术后频繁复发和进展，单纯手术治疗可能不足，因此需要辅助药物治疗以改善患者结局。研究表明，使用伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行新辅助治疗可减缓不可切除或转移性GISTs患者的肿瘤进展、缩小肿瘤体积、提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），增加完整切除的机会。TKIs的出现显著改善了GISTs的治疗结局。特别是伊马替尼已成为一线治疗药物，尤其适用于由KIT和PDGFRA基因突变驱动的GISTs。二线和三线治疗（如舒尼替尼和瑞戈非尼）也显示出较强的疗效。然而，TKIs治疗SDH缺陷型GISTs的有效性仍有限且存在争议，主要原因是对伊马替尼反应差且耐药。在中国开展的一项涉及 12 例SDH缺陷型GISTs患者的回顾性观察研究中，4 例伊马替尼进展的患者在换用舒尼替尼后实现了疾病控制。舒尼替尼不仅抑制KIT和PDGFRA的ATP结合位点，还阻断VEGFR和PDGFRA受体，是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂。这种机制可能解释其对SDH缺陷型GISTs的疗效。瑞戈非尼是进展期GIST患者的三线治疗药物，是一种多激酶抑制剂，靶向血管生成（VEGFR1–3、TIE2）、基质生成（PDGFR-β、FGFR）和致癌激活（KIT、RET、RAF-1、BRAF及BRAFV600E）。欧洲一项II期临床试验（NCT02638766）报告，15 例接受瑞戈非尼治疗的SDH缺陷型GIST患者在 12 周后的疾病控制率（DCR）为 86.7%，提示抗血管生成药物可能比伊马替尼更有效地治疗SDH缺陷型GISTs。另一项涉及 6 例野生型GISTs患者的多中心II期试验（NCT01068769）发现，有效抑制VEGFR对控制SDH缺陷型GISTs至关重要。
如前所述，SDH缺陷型GISTs常表现为启动子高甲基化，导致6-氧-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）转录沉默。这提示烷化剂（如替莫唑胺）可能对治疗SDH缺陷型GISTs有效。一项评估替莫唑胺治疗晚期SDH缺陷型GIST患者的II期研究（NCT03556384）取得了有前景的初步结果，5 例患者中有 2 例部分缓解，其余 3 例实现疾病控制。此外，一项II期临床试验（NCT04595747）目前正在研究新型小分子成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂rogaratinib（罗加替尼）对SDH缺陷型GISTs的疗效。鉴于该病罕见且病例数量有限，针对各种靶向治疗的正在进行的临床试验至关重要。进一步研究疾病的潜在机制将有助于确定更有效的治疗靶点。本例患者因NGS未检测到突变，未接受伊马替尼等靶向药物治疗。然而，缺乏全面的基因突变分析可能导致某些缺失未被检测到。患者目前术后 6 个月，无复发迹象，正在密切监测中。
结 论
本例以出血为表现的SDH缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）手术病例揭示了两个特征性表现：多灶性肿瘤发生和淋巴结转移，这是其与KIT/PDGFRA突变型GIST的关键鉴别点。尽管通常表现为惰性，但在解剖学条件允许时，根治性切除仍至关重要。当前治疗的局限性使得采用新辅助靶向治疗、手术切除和辅助治疗方案的多学科管理成为必要。经过全面评估后，应考虑让符合条件的患者入组新型治疗的临床试验。本文研究结果阐明了SDH缺陷型GIST的诊断挑战和治疗优化方向，同时为通过分子发病机制研究探索新型治疗靶点提供了临床见解。
参考文献：
Yang X, Yang P, Guo P, Nie P, Chen Y广西股票配资, Liu Y, Wu Y. Multiple Succinate Dehydrogenase-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumors of the Stomach: A Case Report. Am J Case Rep. 2025 May 18;26:e947545. doi: 10.12659/AJCR.947545. PMID: 40382676; PMCID: PMC12101094.
发布于：江苏省源顺网配资提示：文章来自网络，不代表本站观点。
